C'est le 21 mai 1941 qu’arrivèrent au Struthof venant de Sachsenhausen, les premiers "Hôftlinge", 300 Allemands, pour la plupart des droits communs, qui devaient construire et aménager le camp.
Dès la construction des premières baraques, les déportés de toutes nationalités affluèrent. Les premiers convois N.N. (Nuit et Brouillard), dont 168 Français, arrivèrent au début de juillet 1943.
Le Konzentrationlager Natzweiler - en abrégé K.L.NA - qui devait plus tard, sous le nom de Struthof, acquérir une sinistre notoriété, était conçu pour recevoir 1500 détenus. Lorsque le camp fut évacué, au début de septembre 1944, ce nombre atteignait près de 7000, sans compter les kommandos extérieurs dépendant du K.L.NA, ou un grand nombre de déportés furent immatriculés sans être passés par Natzweiler.
A Natzweiler-Struthof, camp de catégorie III, les conditions de travail visaient moins la rentabilité que l'extermination. Chaque matin, quand ils partaient vers la Kartoffelkeller ou la Strassenbau I, les détenus savaient que le soir venu ils ne regagneraient pas tous leurs baraques... Le S.S. désigne au chien l'homme à mordre, le kapo l'assomme à coups de manche de pioche, et il est si facile de se débarrasser d'un "Höftlinge", d'un "Stück" en le poussant dans la zone interdite : une rafale de fusil-mitrailleur l'abat pendant sa prétendue tentative d’évasion...
Les kommandos extérieurs n’étaient pas moins meurtriers : citons ceux de la vallée du Neckar ou les détenus transformaient d'anciennes mines de gypse en usines souterraines, ou encore Kochem et son tunnel, ou Vaihengen et ses malades qu'on laissait mourir et qui, libéré l'un des premiers, devait révéler au monde l'horreur concentrationnaire.
A Natzweiler furent internés des détenus N.N. (Nacht und Nebel). On a beaucoup parlé du "Struthof" à propos des expériences pseudo-médicales pratiquées soit au camp, au Revier, dans la chambre à gaz, dans la chambre de dissection, soit à la Faculté de Médecine de Strasbourg. L'ex-commandant du camp, Kramer, arrêté par les Anglais à Bergen-Belsen, devait, avant d’être pendu, reconnaître qu'il avait participé aux travaux de ces monstrueux savants en leur fournissant des déportés, préalablement gazés par ses soins.
Les 2 et 3 septembre les plus gros convois sont dirigés sur Dachau, tandis que 108 combattants du réseau "Alliance" sont massacrés par les S.S. Les évacuations se poursuivent pendant plusieurs semaines. Les libérateurs entrent dans le camp abandonné par ses derniers gardiens, le 23 novembre 1944.